대부분의 환자가 무증상이며 다른 질환으로 병원을 방문하거나 혹은 건강검진에서 발견되는 경우가 많다. 일부의 환자들은 목, 겨드랑이, 사타구니 등의 신체 부위에서 림프절 종대가 촉지 되어 병원을 방문하여 진단되기도 한다. 말소혈액검사를 실시하면 백혈구수가 현저하게 상승되어 있으며 증가된 백혈구의 조성을 살펴보며 그 가운데 림프구수가 현저하게 높고 호중구수는 높지 않거나 오히려 정상보다 감소되어 있다. 환자를 최초 진단시 무증상이었으나 종양 진행에 따라서 피로감, 발한, 체중감소, 전신의 림프절 종대, 비장과 간의 종대로 인하여 좌측 혹은 우측 상복부의 팽만감과 불편감, 빈혈 증상 등이 나타날 수 있다.
진단 과정을 살펴보면, 환자로부터 소량의 혈액을 채혈하여 유세포측정법을 실시한다. 종양세포의 표면에 특징적인 표현형(CD5양성, CD19양성, CD20양성, CD23양성)을 가지고 있다. 그러나 림프종의 세부유형 가운데 외투세포림프종도 동일한 표현형과 유사한 임상 증상을 보이는 경우가 있어서 림프절의 조직생검 조직에서 면역화학염색을 실시하여 CyclinD1음성이면서 형광동소검사를 통하여 11번 염색체와 14번 염색체의 전좌가 없음을 확인하면 최종 확진된다.
병기평가를 위하여 목, 가슴과 복부의 전신 CT를 시행한다. PET-CT는 필수적인 검사는 아니지만 리히터증후군 (만성림프구성백혈병이 다른 유형의 림프종으로 진행하는 경우를 말함)과 상피성 악성종양의 동반 가능성이 의심되는 경우 시행한다. 병기는 크게 3단계(A,B,C 병기)로 나누며 대부분의 환자들이 초기인 A병기에서 진단된다. C병기의 경우는 만성림프구성백혈병이 많이 진행하여 골수 기능을 현저히 억압함으로써 빈혈과 혈소판 감소가 나타나는 경우에 해당한다. 치료는 일반적으로 B병기 혹은 C병기일 때 시작한다. 골수검사는 감별진단을 목적으로 시행하거나 항암치료가 필요한 경우 치료 직전에 임상적 필요에 따라서 실시한다.
만성림프구성백혈병의 종양세포는 세포유전학적 이상을 흔하게 동반하고 있으며 이러한 유전적 변이의 유형과 예후 간의 상관관계가 잘 알려진 질환이기 때문에 진단시 혹은 치료직전에 세포유전학적 검사와 형광동소검사를 실시한다. 종양세포는 분열하는 비율이 낮기 때문에 전통적인 염색체 분석법만으로는 유전적 변이를 찾아내기 어렵고 형광동소법(fluorescence in situ hybridization, FISH)을 병행하여야 진단율을 높일 수 있다. 임상적으로 중요한 염색제 이상으로는 13q 결실, 12번 삼염색체, 11q 결실, 17p 결실 등이 알려져 있다. 이 가운데 17p 과 11q 염색체 결실은 예후가 불량하며 특히 17p 결실은 예후가 극히 불량하여 통상적인 항암치료에 불응하는 경향을 보여서 환자가 이식이 가능한 상태라면 동종 조혈모세포이식도 고려되어야 한다. 그러나 13q 결실이 단독으로 존재하는 경우에는 예후가 양호한 것으로 알려져 있고 12번 삼염색체의 경우는 중등도의 예후를 보인다.
