악성 중피종에서 80%를 차지하는 악성 흉막 중피종의 위험원인으로는 석면 노출이 알려져 있으며 석면의 지속적은 흡입이 원인으로 되어있다. 실제로 악성 중피종의 환자의 많은 환자들이 과거 석면 노출을 경험을 하였던 것으로 보고 된다. 석면의 노출은 석면 관련 직업 종사자 들이 단기간에 많은 노출이 되는 직업성 노출과 과거 석면 포함 건축 자재를 사용하는 건물이나 석면 광산에 있는 주변에 거주하는 지속적으로 석면에 노출된 비직업성 노출로 나뉠 수 있다. 또한 중요한 것은 석면 노출과 담배흡연은 서로 상승 작용을 일으켜서 석면에 노출된 자가 흡연을 하면 석면에 노출된 적이 없는 자에 비하여 암 발생율이 60배 이상 증가하는 것으로 알려져 있다. 석면이 암을 일으키는 기전이 정확히 발혀지지는 않았으나 석면의 구조적 특성상 석면이 폐로 흡인이 되면 이것이 배출되지 못하고 몸 안에 남아서 점점 조직을 손상시켜 암을 일으킬 가능성이 크다고 생각되어진다.
다른 암의 치료를 위하여 흉곽 내에 방사선 치료를 하면 이후 이차발생암으로 중피종이 발생할 확률이 높아지는 것으로 생각되어진다. 미국에서 비호지킨 림프종 환자를 대상으로 방사선을 받은 군과 받지 않은 환자를 비교하였는데 받은 환자에서 악성 중피종의 발생률이 높은 것으로 보고가 되었다.
탄소나노튜브, 바이러스성 암유전자, 이산화토륨 에리오나이트 등이 원인이 될 가능성이 있어 주의가 필요하다.
