질환주요정보
메틸 말론산 혈증은 유기산혈증(Organic acidemia)으로 메치오닌(Methionine), 트레오닌(Threonine), 이소류신(Isoleucine), 발린(Valine)과 같은 아미노산 대사에 관여하는 효소가 결핍되어 발생하는 상염색체 열성의 유전질환입니다.
메틸말론산혈증은 50,000에서 100,000명 중 한 명의 비율로 발병한다고 알려져 있으나 우리나라에서는 비교적 드문 질환으로 1991년에서 2008년까지 30례가 보고되어 있으며, 성별이나 인종의 편중은 없습니다.
메틸말론산혈증은 메틸말로닐 CoA 뮤타아제 (Methylmalonyl CoA Mutase), 메틸말로닐 CoA 에피머라아제(Methylmalonyl-CoA epimerase), 메틸말로닐 라세마제(Methylmalonyl racemase), 아데노실코발라민 합성 효소 (Adenosylcobalamin synthetic enzymes)와 같은 아미노산 대사 시 관여하는 효소가 하나 또는 여러 개가 부족하여 발생합니다.
혈액과 신체 조직에 산(Acid)의 수치가 비정상적으로 상승되어 어지러움, 혼수상태, 그리고 간질이 발생할 수 있으며, 보상성 호흡곤란으로 사망할 수도 있고 시간이 경과하면서 정신지체가 나타납니다.
메틸말론산혈증은 MUT, MMAA, MMAB, MCEE, 그리고 MMADHC 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 2002년에 유전자가 밝혀져 보인자 검출과 산전 진단 시 DNA검사가 가능하게 되었습니다.
메틸말론산혈증과 같이 대부분의 유기산혈증(Organic acidemia)은 상염색체 열성 형질로 유전됩니다.
상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 생깁니다. 만일 개인이 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(Carrier)가 되나 질병의 증상은 대개 나타나지 않습니다. 아래 그림과 같이 부모가 모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 25%이며 그 아이가 부모처럼 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 25%이며, 이 확률은 남녀 모두 동일합니다.
메틸말론산혈증은 신생아형(비타민B12 반응형), 유아기형(비타민12 비반응형), 양성/어른형의 세 가지 유형이 있습니다. 신생아형은 처음 태어나고 얼마되지 않아 기면, 잦은 구토, 산증, 탈수증이 나타납니다. 근육 긴장성 저하, 간 비대가 나타날 수 있습니다. 유아기형은 생후 한달부터 일 년 사이에 발생합니다. 식욕부진, 구토와 같은 수유 문제가 있으며, 성장부진, 근육 긴장성 저하, 발달 지연이 생길 수 있습니다.
양성/어른형의 증상은 개인마다 다양하게 나타날 수 있습니다. 메틸말론의 요 배출 증가와 관계가 있으며, 세뇨관 간질 신염 같은 이차적 문제가 나타날 수 있습니다. 이는 무도무정위운동, 근육 긴장성 저하, 편마비 혹은 사지마비, 면역기능장애, 안 신경 위축 등의 운동장애를 일으킬 수 있습니다.
그 외 호흡곤란, 뇌전증, 말더듬증, 얼굴의 기형 (예; 튀어나온 이마, 넓은 코, 내측눈구석주름, 긴 매끄러운 인중, 삼각형 입), 피부 장애 (예; 모닐리아증) 등을 보입니다.
주로 산전 검사를 통해 알 수 있으며, 양수에서 메틸말론산(Metylmalonic acid)의 농도를 측정하거나 태아 또는 자궁에서 추출된 액체나 조직 샘플 혹은 양수 천자나 융모막 검사를 통하여 MUT, MMAA, MMAB, MCEE, MMADHC 유전자 돌연변이를 확인하고 부족한 효소의 활성도가 어느 정도인지를 볼 수 있습니다.
융모막은 태아의 발생과정에서 태아를 싸고 있던 막으로 태아가 성장하면서 태반 주변에만 남아있는 조직으로 태아와 거의 유사한 염색체 구성을 가지고 있으므로 융모막을 이용해 유전자검사가 가능합니다. 이 검사는 임신 10∼12주에 시행할 수 있어 임신 초기 조기 진단이 가능므로 치료적 유산이 불가피한 경우에 임신 중절로 인한 위험성이나 합병증을 줄일 수 있습니다.
양수는 태아를 둘러싸고 있는 막 안에 채워진 액체로 태아로부터 나온 액체와 소변이 양수의 주요 성분이므로 양수는 태아의 세포도 포함되어 있지만 모체의 혈액으로부터 받은 성분도 포함되어 있습니다. 일반적으로 임신 중기인 15주부터 24주까지 시행할 수 있지만, 보통 임신 16-18주 사이에 시행하는 것이 양수의 양 및 배양 가능한 세포수를 고려해 보았을 때 가장 이상적입니다. 초음파로 태아를 관찰하면서 산모의 양수를 채취하여 채취한 태아세포를 배양하여 태아의 염색체를 분석할 수 있습니다. 양수검사는 태아와 산모 모두에게 안전하지만 2만 명당 1명꼴로 출혈, 감염, 유산, 조산 등의 합병증이 발생할 수 있습니다.
산전 진단이 되지 못한 경우에 이 질환을 가진 대부분의 영아는 태어난 지 첫 몇 주 안에 진단이 됩니다. 철저한 임상 검사, 환자와 가족의 자세한 과거력, 그리고 다양한 검사들을 근거로 이루어집니다.
메틸 말론산 (Methylmalonic acid)이 혈액과 소변에서 비정상적으로 증가되어 있어 대사산증(Metabolic acidosis)도 일어날 수 있으며, 혈액과 소변에서 아세톤과 같은 케톤체의 수치가 높아지는 케톤혈증(Ketonemia)과 케톤뇨증(Ketonuria)이 나타납니다. 혈액에서 암모니아의 수치가 올라가 고암모니아혈증(Hyperammonemia)이 나타날 수도 있고, 과도한 양의 아미노산 글리신(Amino acid glycine)이 혈액과 소변에서 수치가 높아져 고글리신혈증(Hyperglycinemia)과 고글리신뇨증(Hyperglycinuria)이 나타납니다. 백혈구, 혈소판, 그리고 적혈구 농도가 정상보다 낮아질 수 있으며, 혈액의 당 수치가 떨어져 저혈당(Hypoglycemia)이 나타날 수 있습니다.
질량분석법(mass spectrometry)이나 hplc(high-performance liquid chromatography)를 이용한 혈장과 소변의 메틸말론산 농도가 급격하게 증가된 소견을 확인할 수 있습니다.
감염, 손상, 수술, 정신적인 스트레스로 인해 이화작용(Catabolism)이 증가하는 시기에 환자의 위험성이 증가하게 되는데, 이러한 급성 대사성 위기(acute metabolic crises)시에는 일상적인 단백질의 섭취를 금하고, 정맥으로 수액을 공급해줍니다. 감염이 생긴 경우 신속하게 치료해야 합니다.
코발라민(Cobalamin) 대사 질환의 경우 비타민 B12형태의 하나인 하이드록시 코발라민(Hydroxycobalamin)을 경구 투약하거나 근육 주사를 하여 대사과정을 정상으로 회복시킬 수 있습니다. 참고로 코발라민(Cobalamin)은 비타민 B12의 다른 이름으로 유전정보를 가지고 있는 DNA의 합성에 반드시 필요한 영양소로 핵분열에 없어서는 안 되는 중요한 영양소입니다.
만일 환자가 고(高)암모니아혈증(Hyperammonemia)과 대사산증이 지속된다면 혈액투석을 고려하고, 신경병적 합병증이 위험성이 있는 유아에게 간이식 혹은 간-신장 동시이식을 하기도 합니다.
메틸말론산혈증을 앓고 있는 어린이들의 식단 조절은 필수적으로 저단백 식이(1-1.5 g/일)를 해야 하며, 이소류신(Isoleucine), 발린(Valine), 트레오닌(Threonine), 그리고 메티오닌(Methionine)과 같은 아미노산을 피해야 합니다. 환자의 나이, 몸무게, 혈장 아미노산 수치에 따라 단백질의 양을 조절할 수 있습니다. 밤에 간식을 제공하고, 아침식사를 일찍 제공하여 공복시간이 길지 않도록 해야 합니다. 환자들에게 칼슘을 공급하여 골감소증(Osteopenia)을 예방하고, 비타민B12(1 mg/일)를 비롯하여 멀티비타민(Multivitamin), L-carnitine(50-100 mg/체중/일)을 공급해야 합니다.
가족과 환자를 위해 유전 상담을 하는 것이 도움이 됩니다.『유전상담』이란 유전질환을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전질환이 무엇인지, 질환의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 과정입니다. 이 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 충분한 정보를 얻을 수 있고, 이것을 바탕으로 환자 자신과 가족에 대해 결정을 내릴 수 있습니다.
1. I Rezvani, DS Rosenblatt. Valine, leucine, isoleucine, and related organic acidemias. pp 657-8. Nelson textbook of pediatrics, 20th edition
2. 2007 National Organization for Rare Disorders, Inc
3. McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No: 251000; Last Update: 11/17/1999.
4. 한혜원, 신영림, 박현경, 김애란, 박영서, 유한욱. 메틸말로닌산혈증에 의한 신생아 고암모니아 혈증에서 지속적 정정맥 투석여과법 시행 1례. 대한소아신장학회지 2003 7(1) 96-102
5. http://www.rarediseases.org
6. http://amcmg.amc.seoul.kr/
7. http://www.emedicine.com/ped/topic1438.htm
