고칼슘혈증

부갑상선 의존성 고칼슘혈증

1. 일차성 부갑상선기능항진증

1) 개요

일차성 부갑상선 기능항진증(primary hyperparathyroidism)은 부갑상선 에서 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)이 과다 분비되어 발생하는 질환으로 칼슘, 인, 골격계의 대사에 이상이 나타납니다.

일차성 부갑상선 기능항진증 환자는 일반적으로 고칼슘혈증과 저인산염혈증을 보이며, 정상인과는 달리 고칼슘혈증에 의해 부갑상선 호르몬의 분비가 억제되지 않습니다. 최근 혈액의 생화학 검사에서 칼슘을 일상적으로 측정하면서 증상 없이 우연히 발견되는 환자가 증가하고 있고, 이 경우 수년 또는 평생 동안 양성 경과를 보이는 경우도 있습니다. 증상이 있는 환자라도 증상이 모호하거나 매우 다양하게 발현하며, 신석회화증, 신결석증, 낭성섬유성골염, 연조직 석회화 등 전형적인 골격과 신장의 임상 증상은 관찰하기 어려워지고 있습니다. 매우 드물게 일차성 부갑상선 기능항진증이 갑자기 발생하고 악화되어 심한 고칼슘혈증과 혼수 등을 동반하는 부갑상선 위기로 발현하는 경우도 있습니다.

또한 다발성 내분비선종 I형 또는 II형에 속하여 다른 내분비질환과 동반된 부갑상선 기능항진증인 경우도 있습니다. 일반적으로 발생률은 연령에 따라 증가하여 50대 이후에 많이 발생하며, 여자에서 약 3배 더 많이 발생합니다. 미국의 경우 발생빈도는 약 500-1,000명 당 1명이며 매년 약 100,000명의 새로운 환자가 발생합니다. 증상이 없는 일차성 부갑상선 기능항진증을 포함하면 유병률이 1%를 넘는다는 보고도 있습니다.

2) 원인

일차성 부갑상선 기능항진증 환자의 부갑상선은 병리학적으로 선종, 증식증, 암종으로 분류됩니다. 그러나 선종과 증식증은 현미경적으로 구별하기 어렵고, 드물게 악성이 아닌 부갑상선 조직이 현미경적으로는 악성조직과 비슷한 소견을 보이는 경우도 있습니다.

고칼슘혈증 등 임상 증상의 정도는 조직 무게와 연관이 있습니다. 선종은 일차성 부갑상선 기능항진증의 약 80%를 차지하며, 증식증은 일차성 부갑상선 기능항진증 환자의 약 15~20%를 차지하고, 산발성 또는 다발성 내분비선종 I형 또는 II형과 동반되어 나타납니다. 증식증에 의한 부갑상선 기능항진증에서는 개개의 부갑상선 세포의 칼슘에 대한 설정치는 정상이나 세포의 숫자가 증가하여 고칼슘혈증이 나타난다고 알려져 있습니다.

부갑상선 기능항진증의 원인은 알 수 없는 경우가 많으며, 방사선 조사를 받은 경우 발생률이 높아집니다. 다른 종양에서처럼 부갑상선 종양에서도 원발암유전자의 과다발현, 종양억제유전자의 기능상실 등 유전적 결함이 밝혀지고 있습니다.

3) 진단

일차성 부갑상선 기능항진증에서는 부갑상선 호르몬에 의해 장, 골격, 신장에서 혈액으로의 칼슘이동이 증가됩니다. 따라서 다른 원인에 의한 고칼슘혈증에서 작동하는 신장 및 장으로의 칼슘 배설을 통한 고칼슘혈증의 교정능력이 상실됩니다. 혈중 칼슘농도가 11.5 mg/dL 이하인 초기 단계에서는 소변 칼슘배설 양이 고칼슘혈증 정도에 비해 적으며, 혈중 칼슘 농도가 12 mg/dL 이상이 되어야 신세뇨관의 칼슘 재흡수 능력을 초과하여 고칼슘뇨증이 증가합니다.

고칼슘뇨증과 중탄산염뇨에 의한 소변 산성도(pH) 증가 때문에 요로 결석이 발생하고 요로 감염을 일으키는 원인이 됩니다. 인산염의 신세뇨관 재흡수가 감소되어, 고인산뇨증, 저인산혈증이 발생합니다. 1,25(OH)₂D₃라는 물질은 부갑상선 호르몬에 의해 증가되므로 고칼슘혈증 자체가 악화되고, 혈중 칼슘이온과 결합할 수 있는 인산염 양이 적어서 고칼슘혈증의 증세가 악화됩니다.

고칼슘혈증이 진행되면 이를 완화시키기 위한 보상 기전들이 작용하는데 이 결과로 칼슘 농도는 감소하나 연조직 석회화 등의 병변이 나타날 수 있습니다. 석회화 건염과 연골 석회화증으로 인한 관절통이 발생하기도 하며, 신석회화증에 의해 신장기능의 이상이 초래되기도 합니다.

일차성 부갑상선 기능항진증 환자에서는 경미한 고염소혈증 대사성 산증이 발생될 수 있습니다. 이는 과잉 분비된 부갑상선 호르몬이 소변의 수소 이온배설을 감소시키고 중탄산이온의 배설을 증가시키기 때문입니다. 산증으로 인하여 칼슘과 혈청 알부민과의 결합이 저하되고 골무기질의 용해도가 높아지기 때문에 칼슘 이온 농도가 증가하고 고칼슘혈증이 악화됩니다.

일차성부갑상선 기능항진증에서는 병력 및 신체진찰을 세심하게 합니다. 특히 유의해서 파악해야 할 사항들은 질환의 기간, 약제 사용여부, 요로결석, 악성종양과 연관된 증상, 내분비대사 질환의 가족력, 피부색소 침착, 부갑상선 종대 등입니다.

검사실 검사로는 칼슘과 부갑상선 호르몬을 측정하는 것이 가장 중요합니다. 칼슘 농도 측정을 위해 채혈시에 정맥혈 저류가 일어나지 않도록 장시간 압박대를 사용하지 않아야 하고, 아침 공복 상태에서 채혈하는 것이 좋습니다. 칼슘이 단백질과 결합하기 때문에 혈청 단백이 정상이 아닌 경우, 혈청 알부민 농도 4 g/dL를 기준으로 알부민 1 g/dL당 칼슘 0.8 mg/dL를 가감하면 단백질 농도 이상에 의한 효과를 보정할 수 있습니다.

부갑상선 호르몬의 측정은 부갑상선 호르몬 카르복실기 말단, 중간분자 부위, 또는 아미노기 말단을 측정하는 방사면역측정법과 부갑상선 호르몬 전체분자를 측정할 수 있는 면역방사계측법이 있는데 부갑상선호르몬 전체분자를 측정하는 것이 가장 좋은 검사로 인정받고 있습니다. 저인산혈증은 고칼슘혈증보다는 진단의 신뢰성이 떨어집니다.

일차성 부갑상선기능항진증 환자의 8∼10%에서 단순 방사선촬영상 수지골의 골막하 골흡수가 발견됩니다. 골밀도 측정이 일차성 부갑상선기능항진증 평가에 포함되며, 골밀도 측정시 전반적인 골소실이 관찰됩니다. 이는 특히 피질골이 많은 부위에서 현저합니다. 고칼슘뇨증은 약 30%에서 나타나나 부갑상선호르몬은 칼슘의 청소율을 감소시키기 때문에 다른 원인에 의한 고칼슘혈증에 비해 일차성 부갑상선기능항진증 환자의 24시간 요칼슘 배설량은 적습니다.

4) 치료

과거에는 절제수술 전 양측 경부의 네 개의 부갑상선을 모두 검안하였으나, 최근에는 수술 전 동위원소촬영, 초음파검사, 핵자기공명영상을 통하여 병변부위를 확인하여 부갑상선절제술을 시행할 수 있게 되었습니다.

부갑상선 수술의 부작용에는 반회후두신경의 손상과 영구적인 부갑상선기능저하증이 있습니다. 부갑상선기능항진증에 따른 고칼슘혈증에 의해 정상 부갑상선의 활동이 억제되어서 수술 후 정상 부갑상선의 호르몬 분비 기능의 회복에는 수 일간의 기간이 필요합니다. 이에 따라 수술 후 저칼슘혈증이 48에 시간 동안 나타나나, 골질환이 동반된 환자에서는 수술 후 저칼슘혈증이 심해지고 기간이 길어지게 됩니다. 이런 현상을 "hungry bones syndrome”이라고 명칭 합니다.

경증의 부갑상선 기능항진증 환자는 대부분 무증상이며, 대부분의 시간 경과에 따라 중증 형태로 진행되지 않습니다. 그러나 경증 환자에서도 심혈관계질환의 위험 증가에 대한 우려가 제기되고 있으며, 무증상 환자의 25%에서는 생화학적 검사 수치가 악화되고 골소실이 진행됩니다.

비스포스포네이트는 낮은 골량을 가진 부갑상선기능항진증 환자에서 골소실 예방에 도움이 됩니다. 시나칼세트(cinacalcet)는 칼슘감지수용체 (calcium-sensing receptor, CSR)의 민감성을 증가시키는 칼슘유사작용제제로 부갑상선 선종에서 부갑상선 호르몬의 분비를 직접적으로 억제하여 부갑상선 기능항진증 환자의 혈청 칼슘 농도를 저하시킵니다.

2. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증

가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 부갑상선, 신장, 그 외 다른 장기의 칼슘감지수용체 유전자 변이가 가족사이에서 발생함에 기인하고, 상염색체 우성 유전 양상을 나타냅니다.

칼슘감지수용체는 정상적으로 세포외액 칼슘 농도에 반응하여 부갑상선호르몬 분비를 억제시키는 역할을 합니다. 칼슘감지수용체 유전자 변이가 있으면, 칼슘을 감지하는 능력이 감소되고, 혈중 칼슘이 높은데도 불구하고 부갑상선호르몬 분비가 이루어집니다. 즉, 부갑상선호르몬 분비를 억제하기 위해 정상보다 높은 농도의 혈중 칼슘농도가 필요합니다. 게다가 신장에서 칼슘감지수용체의 비정상적 기능이 부갑상선호르몬 비 의존성 칼슘 재흡수를 증가시키고 결국 저칼슘뇨증을 일으킬 수 있습니다.

가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 부갑상선기능항진증과 임상양상에 차이가 있습니다. 일차성 부갑상선기능항진증에서는 신장 칼슘 재흡수가 99% 미만이지만, 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서는 99% 이상 재흡수 됩니다. 또한 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서의 고칼슘혈증은 가족내의 10세 미만 어린이들에서도 고칼슘혈증이 자주 관찰되지만, 부갑상선기능항진증이나 다발성 내분비선종에서는 10세 미만 어린이에게 고칼슘혈증이 나타나지 않습니다.

대부분 환자는 무증상이지만, 두 부모로부터 모두 변이 칼슘감지수용체 유전자를 받은 경우, 출생부터 심각한 고칼슘혈증이 발병하여 긴급한 부갑상선 외과수술이 드물게 필요할 수도 있습니다. 보통 혈중 칼슘농도는 12 mg/dL 보다 낮지만 더 높기도 합니다. 혈중 인 농도는 일차성 부갑상선기능항진증에서와 같이 낮으며, 혈중 마그네슘 농도는 정상 또는 조금 상승한 상태입니다.

부갑상선호르몬 농도는 상승될 수 있으나, 부갑상선기능항진증과 비교 시, 고칼슘혈증 정도에 비해 정상이거나 낮은 편입니다. 소변 칼슘 농도는 낮으며, 일부 환자에서 부갑상선절제술 후 경과를 보면 수술 후에도 지속적인 저칼슘뇨증이 지속되는 것으로 보아, 칼슘재흡수 과다는 부갑상선 비 의존성 작용으로 생각됩니다.

성인 환자에게서는 경미한 일차성 부갑상선기능항진증과 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증를 구별해내는 일이 어려울 수 있습니다. 이 둘의 차이로는 일차성 부갑상선기능항진증 환자들은 보통 외과적 수술로 치유되지만, 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 보통 증상이 없으므로 내과적 관찰만 하면 됩니다.

심각한 증상의 고칼슘혈증이 병발된 경우를 제외하면 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증 치료법으로서 외과적 수술은 필요하지 않습니다.