쿠싱증후군은 부신피질의 호르몬 중 코르티솔의 과다로 인해 발생하는 임상증후군입니다. 쿠싱증후군은 남성보다 여성에서 8배 정도 더 많이 발생하며, 보통 30~40대에 진단되는 경우가 많습니다.
쿠싱증후군에 대한 이해를 돕기 위해 우선 부신과 부신피질의 호르몬인 코르티솔에 대해 알아보도록 하겠습니다.
부신 (adrenal gland, 副腎)은 양측 신장 위에 각각 위치하며 부신호르몬을 생산하는 내분비기관으로 생명유지에 중요한 호르몬을 분비하는 기능을 담당하고 있습니다
부신은 좌우에 각각 길이 4~5 cm, 높이 2~3 cm, 무게 7~8 g의 작은 기관이며 우측은 삼각형, 좌측은 반달형의 모양을 이루고 있습니다. 부신의 바깥쪽을 피질, 안쪽을 수질이라고 하며 각각이 발생학적으로 다른 기원을 가지고 있으며, 각각 다른 호르몬을 분비하고 있습니다.
부신의 바깥쪽을 이루는 피질에서는 여러가지 스테로이드 호르몬을 분비합니다. 부신피질의 대표적인 호르몬으로는 코르티솔, 알도스테론 및 부신 안드로겐 등을 들 수 있습니다. 반면 부신수질에는 신경절세포들이 분포하고 있으며 카테콜아민에 속하는 에피네프린과 노르에피네프린을 생산합니다.
코르티솔은 대표적인 당질코르티코이드로 신체의 여러 조직에서 주로 세포의 합성과 성장에 영향을 주며 각각의 작용부위에 따라 각각 다른 다양한 작용을 나타냅니다. 알도스테론은 대표적인 염류코르티코이드로 주로 신체의 수분과 전해질대사에 관여하고 혈압의 조절에도 작용합니다.
쿠싱증후군을 정확히 이해하기 위해서는 부신과 코르티솔 이외에도 부신피질 호르몬의 조절기전에 대해서도 알고 있어야 합니다.
부신피질의 호르몬 분비의 조절은 두뇌의 뇌하수체에서 분비되는 부신피질자극 호르몬 (adrenlocorticotropic hormone, ACTH)에 의해 조절됩니다. 또한 부신피질자극 호르몬은 두뇌의 시상하부 (hypothalamus)에서 분비되는 부신피질자극호르몬 유리호르몬 (corticotrophin releasing hormone, CRH)에 의해 조절 받습니다. 즉, 시상하부-뇌하수체-부신피질로 이어지는 신호전달에 의해 부신피질의 호르몬은 분비가 조절됩니다.
쿠싱증후군의 가장 많은 원인은 외부에서 장기적으로 코르티솔을 투여해서 발생되는 외인성 쿠싱증후군 (exogenous Cushing's syndrome)입니다. 외인성 쿠싱증후군과는 반대로 신체의 질병에 의해 발생되는 경우를 내인성 쿠싱증후군 (endogenous Cushing's syndrome)이라고 합니다.
내인성 쿠싱증후군의 원인으로는 뇌하수체에 발생하는 양성종양인 뇌하수체 선종에 의한 쿠싱병 (Cushing's disease)이 가장 많으며 (60~70%), 뇌하수체 이외의 조직에서 부신피질자극 호르몬이 과다분비되는 질환인 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군 (ectopic ACTH syndrome), 부신의 이상으로 발생되는 부신선종, 부신암, 결절성 증식증 등이 있습니다.
내인성 쿠싱증후군의 가장 흔한 원인으로 주로 여성에서 흔하며 20~40세에 나타납니다. 쿠싱병은 뇌하수체의 부신피질자극 호르몬이 과다분비되어 양측 부신은 전반적으로 크기가 증가하는 부신피질 증식증의 소견을 보이며 코르티솔의 분비도 많아지게 됩니다.
쿠싱증후군의 증상이 잘 발생되지 않는 경우가 많아 진단이 어려운 경우가 많습니다. 주로 폐의 소세포암, 흉선상피암, 췌장소도 종양, 유암종, 갑상선 수질암, 크롬친화성 세포종 등과 같은 양성 혹은 악성 종양에서 부신피질자극 호르몬을 과다하게 분비하는 경우 발생합니다.
부신 종양은 여성에서 보다 흔하며 부신선종과 부신암으로 구분할 수 있습니다. 부신선종은 보통 직경이 1~6 cm의 양성 종양으로 쿠싱증후군 원인의 10~15%를 차지합니다. 부신암은 매우 드문 질환이며 직경이 10 cm를 넘는 경우도 있습니다. 부신암은 부신선종과는 달리 혈관이 풍부하며 종양내의 괴사, 출혈 등을 보이기도 하며 간과 폐에 전이를 일으킬 수 있습니다.
부신피질의 결절성 증식증은 부신피질 증식증의 약 20%에서 관찰됩니다. 아직까지 정확한 원인은 밝혀져 있지 않으며 대부분 뇌하수체의 부신피질자극호르몬의 과다분비에 의한 것으로 생각되나 부신피질 증식증과 부신선종의 중간단계에 해당하는 검사소견을 보입니다.
쿠싱증후군은 중심성 비만, 고혈압, 피로감과 쇄약감, 무월경, 남성화 등의 증상을 보일 수 있습니다.
비만증은 특징적으로 중심성 비만증으로 주로 얼굴, 목, 가슴과 배 등에 지방축적이 되는 양상을 보입니다. 보름달모양 얼굴(월상안, moon face)과 안면피부의 다혈증 등은 이 질환의 전형적인 얼굴 형태이며, 목 부위의 지방축적이 물소의 목 모양과 비슷한 특징적인 양상을 보입니다. 중심부위의 지방축적과는 대조적으로 팔, 다리에는 살이 찌지 않고 때때로 심한 근육위축을 보이기도 합니다.
피부에서도 쿠싱증후군에 특징적인 소견을 관찰할 수 있습니다. 피부가 얇아지며 쉽게 멍이 들고 상처가 생기면 잘 낫지 않습니다. 또한 복부, 허벅지 등에서는 자색선조가 관찰될 수 있습니다. 피부와 점막의 진균(곰팡이) 감염으로 체부백선 (어루러기), 손톱과 발톱의 무좀인 조갑진균증이 흔하게 발생합니다.
쿠싱증후군에서는 코르티솔의 과다 이외에도 부신 안드로겐의 과다가 동반되어 여성에서 다모증, 여드름, 난소기능 장애 등을 유발할 수 있습니다. 80%이상의 환자에서 고혈압과 당뇨병이 흔히 동반될 수 있습니다. 장기간의 코르티솔 과다는 골다공증을 유발하여 병적인 골절이 발생할 수 있습니다.
정신적인 장애로는 수면장애가 있으며 감정적인 변화가 심해서 과민증부터 심한 우울증, 혼동, 정신병까지 다양하게 나타날 수 있습니다.
쿠싱증후군의 진단은 코르티솔의 생산을 측정하여 코르티솔 생산이 증가되어 있거나 혹은 덱사메타손 (dexamethasone)이라는 장시간 작용하는 스테로이드를 이용하여 정상적인 코르티솔의 분비를 억제하는 검사에서 정상적으로 억제되지 않을 때 진단할 수 있습니다.
쿠싱증후군으로 진단이 되면 다음 단계로 원인질환을 찾기 위한 검사가 필요합니다.
초기 스크리닝 검사로 하룻밤 덱사메타손 억제검사 (overnight dexamethasone suppression test)와 24시간 소변 코르티솔 검사를 권장합니다. 하룻밤 덱사메타손 억제검사는 스테로이드인 덱사메타손 1 mg을 밤중에 투여해서 다음날 아침 혈중 코르티솔이 2 μg/dL 미만으로 억제되는지를 검사합니다. 이 기준이라고 억제되지 않으면 쿠싱증후군을 의심할 수 있습니다. 소변에서 측정한 24시간 동안의 코르티솔이 정상보다 많을 경우에도 쿠싱증후군을 시사합니다.
또한 쿠싱증후군에서는 코르티솔의 일중변동이 사라지고 지속적으로 많은 양의 코르티솔을 분비하므로 한밤중에 코르티솔을 측정하여 정상적으로 감소되지 않을 경우에도 쿠싱증후군을 의심할 수 있습니다.
쿠싱증후군은 저용량 덱사메타손 억제검사를 시행하여 확진할 수 있습니다. 이 검사방법은 덱사메타손 0.5 mg 을 6시간 간격으로 이틀 동안 투여하여 혈중 코르티솔이 2 μg/dL 미만으로 억제되지 않으면 쿠싱증후군으로 확진할 수 있습니다.
쿠싱증후군으로 진단이 되었으면 원인을 결정하는 것이 다음 단계입니다. 혈중 부신피질자극호르몬이 쿠싱증후군의 여러 원인을 구별하는데 유용합니다. 대부분의 부신종양은 부신피질자극호르몬이 낮아져 있는 반면 쿠싱병이나 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군은 부신피질호르몬이 일반적으로 높아져 있습니다. 그러나 쿠싱병의 절반이상은 부신피질자극호르몬이 정상범위에 속할 수 있으므로 진단에 주의를 요합니다. 또한 부신피질호르몬이 상승되어 있는 경우에도 쿠싱병이나 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군 이외에도 시상하부의 질환이나 이소성 부신질자극호르몬 유리호르몬 증후군 등에서도 상승될 수 있습니다.
원인질환을 감별 진단하기 위해 고용량 덱사메타손 억제검사가 사용될 수 있습니다. 이는 덱사메타손 2 mg 을 6시간 간격으로 이틀 동안 투여하여 코르티솔분비 반응을 보는 검사 방법으로 소변의 코르티솔이 90%이상 억제되거나 혈중 코르티솔이 5 μg/dL 이하로 억제되면 정상반응으로 판정합니다. 쿠싱병에서는 이 검사에 의해 코르티솔이 억제되는 결과를 보이며, 부신의 결절성 증식증이나 이소성 부신질자극호르몬 유리호르몬 증후군 등에서는 코르티솔이 억제되지 않는 결과를 보여 감별진단에 도움을 줄 수 있습니다.
코르티솔을 생산하는 부신선종은 부신피질호르몬이 낮고 소변의 코르티솔이 과다하게 상승하였을 경우에 의심할 수 있습니다. 부신암은 복부에 촉직되는 종괴가 있으며 소변의 17-케토스테로이드와 혈액의 디에이치이에이에스 (DHEAs)가 현저하게 상승되어 있습니다. 부신 안드로겐의 증가로 여성에서 남성화를 일으킬 수 있으며, 여성호르몬인 에스트로겐을 분비하는 부신암은 남성에서 여성형유방이나 여성에서 비기능성 자궁출혈의 증상을 유발할 수 있습니다. 20%의 부신암은 비기능성으로 내분비 증후군과는 연관이 없는 경우도 있습니다.
① 가성 쿠싱증후군
가성 쿠싱증후군은 비만, 만성 알코올중독, 우울증, 급성 질환 등에서 나타날 수 있습니다. 비만에서는 쿠싱증후군의 중심성 비만과는 달리 전반적인 비만이 관찰되며 소변 내의 스테로이드 분비는 정상이거나 약간 증가되어 있으나 혈액과 소변의 스테로이드의 일중변동은 정상적입니다.
알코올중독과 우울증에서는 소변의 코르티솔이 약간 상승되어 있고 일중변동도 둔화되어 있으며 하룻밤의 덱사메타손 억제검사에서도 억제가 잘 되지 않습니다. 그러나 알코올을 중단하거나 감정상태가 호전되면 스테로이드 검사는 정상으로 회복됩니다. 또한 저용량 덱사메타손 억제검사를 시행할 경우에는 대부분 쿠싱증후군과 감별할 수 있습니다.
② 외인성 쿠싱증후군
외인성 쿠싱증후군은 외부에서 투여한 스테로이드에 의해 발생하는 경우로 내인성 쿠싱증후군과 임상상이 매우 유사하여 구분하기 어렵습니다. 질병의 치료를 위해 장기간 스테로이드를 사용해야 하는 경우 혹은 스테로이드의 오남용에 의해서 흔히 발생합니다.
외부에서 투여된 스테로이드로 인하여 뇌하수체-부신 축이 억제되므로 소변 및 혈액검사에서 코르티솔이 감소하여 내인성 쿠싱증후군과 감별이 가능합니다. 외인성 쿠싱증후군의 심한 정도는 스테로이드의 총 투여량, 사용된 스테로이드의 반감기, 스테로이드 치료의 기간 등과 연관이 있습니다. 스테로이드를 아침에만 투여한 환자에 비해 오후나 저녁에 투여한 환자에서 더 쉽게 쿠싱증후군이 발생합니다.
부신의 영상의학적인 진단으로 컴퓨터 단층촬영(CT)이 선호됩니다. 컴퓨터 단층촬영은 부신의 종양과 부신의 증식증을 진단할 수 있습니다.
뇌하수체에서 부신피질자극호르몬의 분비가 증가된 것으로 판단될 경우에는 뇌하수체의 자기공명영상 (MRI)을 시행해야 합니다. 그러나 자기공명영상에도 뇌하수체의 미세선종은 60% 이하만이 관찰됩니다.
영상의학적인 검사에서 음성일 경우에는 선택적 추체동 정맥혈 채취술(selective petrosal sinus venous sampling)을 시행하여 부신피질자극호르몬의 농도를 측정하는 검사를 시행할 수 있습니다. 선택적 추체동 정맥혈 채취술은 뇌하수체 선종과 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군을 감별하는데 가장 좋은 검사입니다. 이소성 부신피질자극 호르몬 증후군은 원인 병소를 찾는 것이 중요하므로 가장 빈도가 높은 부위인 흉부의 컴퓨터 단층촬영이 처음 단계의 검사로 유용합니다.
산정특례 진단기준: 다음의 조건을 모두 만족
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경접형동 접근에 의한 미세선종의 절제술로 80%에서 성공적인 치료가 가능합니다. 초기 수술에서 선종을 완전히 제거하지 못할 경우, 재발된 경우, 거대선종인 경우에는 치료 성적이 좋지 못합니다. 수술 후 코르티솔 수치가 정상화되는 것을 성공적인 치료의 기준으로 볼 수 있으나 재발의 가능성을 완전히 배제할 수는 없습니다. 만약 재발이 된 경우에는 재수술을 하거나 다른 치료방법을 고려할 수 있습니다.
뇌하수체에 대한 방사선치료는 환자가 수술을 할 수 없거나 재발된 경우에 코르티솔을 정상화할 수 있는 좋은 방법입니다. 방사선치료의 단점으로는 치료의 충분한 효과가 나타나기까지 기간이 오래 걸리며 뇌하수체의 기능부전이 발생할 가능성이 있다는 것입니다. 최근에는 방사선치료 대신 감마나이프를 이용한 치료도 사용되고 있습니다.
코르티솔의 과다를 빠른 시간에 정상화하기 위해 부신절제술이 선호되기도 합니다. 부신절제술은 양쪽의 부신을 모두 제거하는 것으로 수술 후에는 평생 스테로이드 호르몬의 보충이 필요합니다. 뇌하수체 기능부전이 발생하지 않고 생식기능을 유지할 수 있으므로 경우에 따라서는 부신절제술을 시행할 수도 있습니다.
이소성 부신피질자극 호르몬 증후군을 가진 환자는 종양이 제거되고 전이가 되지 않는다면 완치될 수 있습니다. 그렇지 못한 경우에는 부신절제술이나 약물치료가 선택될 수 있습니다. 약물치료의 비용부담이 있거나 약물의 독성이나 부작용으로 인해 치료가 어려운 경우에는 부신절제술이 적절한 치료법이 될 수 있습니다.
부신선종은 복강경을 이용하여 제거할 수 있습니다. 복강경이 시행되기 어려운 경우에는 개복수술로 부신선종을 제거할 수 있습니다. 반대편 부신이 위축되었을 가능성이 있으므로 수술 전후에 스테로이드 보충이 필요합니다.
주로 간이나 폐에 전이가 많으므로 수술적인 치료에도 불구하고 대부분 진단 후 3년 이상 생존하기 어렵습니다. 약물치료로 부신피질을 선택적으로 괴사시키는 약물 (mitotane)이 사용되는데, 이는 코르티솔 합성을 억제하여 혈액과 소변의 스테로이드를 낮춥니다. 약물투여로 급격한 스테로이드의 감소가 나타날 수 있으므로 스테로이드의 보충을 시행하면서 약물을 투여할 수 있습니다. 그러나 약물치료는 스테로이드 과다는 줄일 수 있으나 환자의 장기생존율에는 큰 영향을 주지 못합니다. 골전이가 있을 경우에는 약물만으로는 반응이 없으므로 국소적인 방사선치료가 필요합니다.
부신의 증식증을 가진 환자는 일반적으로 부신피질자극호르몬이 증가되어 있습니다. 따라서 부신피질자극호르몬을 줄이는 방향으로 치료를 해야 합니다. 부신피질자극호르몬의 기원을 찾기 위해 뇌하수체의 경접형동 접근에 의한 수술적인 방법도 가능하나 대부분 선택적 추체동 정맥혈 채취술이 추천됩니다. 미세선종이 발견되지 않을 경우에는 뇌하수체의 전절제술을 시행할 수도 있으며 부신전절제술도 치료방법이 될 수 있습니다.
고용량의 스테로이드를 장기간 투여 받던 환자는 뇌하수체-부신 축이 억제되어 있습니다. 갑자기 스테로이드 투여를 중단하면 부신에서 정상적으로 스테로이드를 생산할 수 없어 부신 기능부전이 발생됩니다. 부신 기능부전으로 인해 전신쇄약, 식욕감퇴, 구역, 관절통 등의 증상에서 심한 경우 기립성 저혈압, 흥분, 혼동, 복통 및 발열 등의 증상을 보일 수 있으며 검사 소견에서도 저나트륨혈증, 저혈당 등이 관찰될 수 있습니다.
따라서 스테로이드를 감량할 경우에는 스테로이드 투여량을 서서히 감량하여 생리적인 스테로이드 요구량까지 감량하는 것이 필요합니다. 스테로이드의 감량과 중단에 대해서는 전문의와 상의해서 치료를 하는 것이 좋겠습니다.
우연히 발견된 부신의 종양을 부신우연종이라고 합니다. 부신의 종양이 관찰된 경우에는 우선 이전의 악성 종양의 병력을 확인해야 합니다. 부신은 악성종양이 잘 전이될 수 있는 부위이기 때문입니다.
악성종양의 가능성이 배제되면 다음으로는 부신종양이 호르몬을 과다하게 생산하는지 검사합니다. 부신피질과 수질에서 생산되는 호르몬을 검사하며 여기에는 코르티솔 과다분비에 대한 검사도 포함됩니다.
한편, 드물긴 하지만(0.01% 미만) 종양의 크기가 4~6 cm 이상이고, 전산화단층촬영(CT)에서 경계가 불규칙적이며, 석회화가 동반되는 등의 소견이 보인다면 부신암의 가능성도 있습니다. 그러나 크기가 4 cm 미만이고 전산화 단층촬영에서 양성의 소견일 경우에는 3~6개월 후 추적검사를 해서 종양의 성장여부를 확인할 수 있습니다.
