유전성 운동 및 감각 신경병증

Ⅰ. 개요

유전운동감각신경병(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy; HMSN)은 운동신경 및 감각신경이 특정한 유전자 돌연변이에 의해 손상되는 질환을 말합니다.

유전되는 말초 신경병에는 유전운동감각신경병(HMSN), 유전운동신경병(HMN), 그리고 유전감각신경병(HSN)의 3개로 크게 분류되며 유전운동감각신경병은 이중 하나입니다.

1886년에 샤르코, 마리, 그리고 투스에 의해 처음으로 보고된 후 이들의 이름을 따서 Charcot-Marie-Tooth 질환, 또는 첫글자를 따서 CMT라고 줄여서 부르기도 합니다. 그런데 최근에 유전운동감각신경병(HMSN)으로 바꾸어서 명명하였고, 현재는 CMT와 HMSN을 함께 사용하고 있습니다.

이 질환은 전체 인구의 2,500명당 한명 꼴로 발생합니다. 이것은 나라별로 좀 다를 순 있지만, 유전되는 희귀 질환 중 신경섬유종증을 제외하면, 가장 높은 빈도를 보이는 것입니다. 따라서 유전운동감각신경병은 희귀 질환 중에서 환자 수가 가장 많은 질환 중에 하나입니다. 남자와 여자에서 발생 빈도는 차이가 없습니다.

Ⅱ. 증상

유전운동감각신경병(HMSN, CMT) 환자들은 발과 손의 근육들이 점점 줄어들어 힘이 약해지며, 발모양과 손모양의 변형이 일어납니다. 환자들의 증상은 유전자 돌연변이의 종류에 따라 거의 정상에 가까운, 가벼운 상태에서부터 아주 심하여, 걸을 때 다른 사람의 도움이 필요할 정도 혹은 휠체어를 타야만 하는 정도까지 다양합니다.

증상은 보통 청소년기, 이른 성인기, 중년기에 점차적으로 시작됩니다. 시간이 지날수록 환자들은 발, 손, 다리, 팔의 정상적인 기능을 잃을 수 있습니다. 특징적으로 열, 접촉, 또는 통증에 대한 감각이 줄어들고, 손, 발, 다리 밑 부위의 근육이 약해지고, 정상적인 운동기능저하, 절뚝 걸음, 다리 밑 부위의 근육량 감소, 빈번한 넘어짐, 망치 족지, 굽은 발과 요족(cavus) 또는 평발(flat foot) 등이 있습니다. 아킬레스건 등의 반사가 또한 보통 없어집니다. 이 질환은 천천히 진행되고 증상의 변동이 있습니다. 질환에 걸려도 환자들은 수년 동안 활발히 지낼 수 있고, 수명이 짧아지진 않습니다. 그러나 가장 극심한 사례의 경우, 호흡곤란으로 사망할 수 있으나, 이렇게 호흡기까지 침범하는 경우는 매우 드뭅니다.

1)유전운동감각신경병(HMSN)의 분류에 따른 증상 특징

(1) CMT1 (탈수초성 신경병)

CMT 질환 중 상염색체 우성 유전을 하며 신경전도검사속도가 느린 탈수초성 신경병증을 의미합니다. 가장 흔한 유형입니다.

• CMT1A CMT 질환 중 가장 흔한 형태로 CMT1 환자의 50-70%를 차지합니다. CMT1A 환자는 10세 이전에 주로 발병하며, 하지의 근육이 줄어들면서 약해지고, 감각이 없어지게 되는데, 진행되면 상지의 원위부 근육들도 줄어들면서 약해지게 됩니다. 무릎반사는 대개 저하되거나 없어집니다. MT1A의 발병원인으로 PMP22(Peripheral myelin protein 22) 유전자를 포함하는 염색체 17p11.2-p12의 중복과 PMP22 유전자의 점돌연변이(point mutation)가 원인으로 알려져 있습니다.
• CMT1B
  CMT1B는 염색체 1q22에 있는 MPZ (Myelin protein zero)유전자의 돌연변이에 의해 발병합니다. MPZ은 전체 수초의 약 50% 이상을 형성하는 주요 구성단백질이며, 수초를 만드는 것을 조절하는 기능이 있습니다.
• CMT1C
  LITAF 유전자의 돌연변이는 상염색체 우성 유전의 탈수초성 질환인 CMT1C를 일으킵니다. CMT1C 환자들은 신경전도속도가 비교적 균일하게 떨어져 있으며, 출생 후부터 10대에 이르기까지 약간의 근육 약화와 감각소실을 보여 임상증상은 CMT1A와 상당히 유사합니다.
• CMT1D
  CMT1D는 말초신경의 수초형성에 중요한 역할을 하는 유전자인 EGR2 (early growth response 2; Krox 20)의 돌연변이에 의해 발생됩니다. 이 유전자는 schwann cell 발달과정이 진행될 수 있도록 하는데 필수적인 것으로 보입니다.

(2) CMT 2 (축삭형 신경병)

• CMT2A
  CMT2A의 원인 유전자는1p36에 위치하며, mitofusin 2 (MFN2) 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. 또 다른 원인 유전자 돌연변이로 KIF1B 유전자 돌연변이가 보고되기도 했습니다.
• CMT2B
  CMT2B는 감각신경병의 소견이 두드러지며 염색체 3q21에 위치하는 RAB7 유전자의 돌연변이가 원인으로 알려져 있습니다.
• CMT2C
  CMT2C를 유발하는 유전자좌는 염색체 12q23-q24에 위치하며 현재 원인 유전자가 밝혀져 있지 않습니다. 이 환자들은 특징적으로 횡격막이나 성대의 마비가 있을 수 있으나, 매우 드물게 발생하는 것으로 알려져 있습니다.
• CMT2D
  Glycyl-tRNA synthetase 유전자의 돌연변이는 CMT2D를 일으키는 것으로 보고되었습니다.
• CMT2E
  CMT2E는 독특하게 신경세포에서만 발현되는 NEFL (Neurofilament light chain) 유전자의 돌연변이에 의해 유발됩니다.
• CMT2F
  sHSPs(small heat-shock proteins) 유전자의 돌연변이는 CMT2F와 함께 원위부 유전 운동신경병을 일으킨다고 보고되었고, dHSP27의 C-terminal tail의 돌연변이가 CMT2F 또는 다른 유전운동신경병(HMN)의 원인이라고 하기도 합니다.

(3) CMT4 (상염색체 열성 신경병)

• CMT4A
  염색체 8q13-q21.1에 위치하는 GDAP1 유전자 돌연변이는 CMT4A를 유발합니다.
• CMT4B
  CMT4B는 원인 유전자에 따라 CMT4B1과 CMT4B2로 나누어집니다. CMT4B1은 열성유전의 탈수초성 신경병증이며, 11q23에 위치하는 MTMR2 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다. CMT4B2는 SBF2 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다.
• CMT4C
  CMT 4C는 KIAA1985 유전자 돌연변이에 의해 주로 소년기에 발병하는 탈수초성 신경병증으로 척추가 옆으로 휘어지는 증상이 잘 생기는 것으로 보고되어 있습니다.
• CMT4D
  CMT4D는 상염색체 열성유전으로 염색체 8q24에 위치한 `N-myc downstream-regulated gene`의 돌연변이에 의해 발생합니다. 환자들은 특징적으로 말초근육이 줄어들고 약해지며, 감각이 없어지고, 양 발이나 손의 기형이 보일 수 있으며, 심부건 반사가 줄어들거나 없어지고, 신경 전도속도가 어린 환자에서 심하게 감소할 수 있습니다.
• CMT4E
  CMT4E는 말초신경의 수초형성에 중요한 역할을 하는 zinc finger의 전사인자에 포함되어 있는 유전자인 EGR2의 돌연변이에 의해 유발되며 상염색체 열성유전을 합니다. EGR2 유전자 돌연변이는 CMT4E 뿐만 아니라 CMT1D, DSN, CH를 일으키는 것으로 알려져 있습니다.
• CMT4F
  Periaxin 유전자 돌연변이는 심한 상염색체 열성유전의 탈수초성 신경병증인 CMT4F를 일으킵니다.

(4) CMTX (X-염색체 신경병)

• 아직 CMTX가 탈수초성인지 축삭형 신경병증인지에 대해서는 분명하게 알려져 있지 않습니다.

(5) CMT(HMSN) 관련 질환

• 데제린-소타스 신경병 (Dejerine-Sottas neuropathy; DSN)
  데제린-소타스 신경병(DSN)은 유아 때부터 증상이 나타나서 증세가 매우 심하고 신경전도속도가 8 m/s 이하로 매우 느려져 있으며 신경 조직검사 상 대부분에서는 심한 탈수초성 병변을 보이지만, 일부에서는 현저한 축삭의 소실을 보이기도 합니다.
• 거대축삭신경병 (Giant Axonal Neuropathy; GAN)
  거대축삭신경병(GAN) 환자들은 랑비에 결절 주위에서 신경미세섬유 덩어리를 형성하여 축삭이 현저하게 팽창되고, 이로 인해 축삭 직경이 현저하게 증가되어 비정상적인 모양을 보이게 됩니다. 신경미세섬유의 이상은 환자들의 뇌에서도 발견되며, 이는 동반되는 정신지체의 원인이 될 수 있습니다. 머리카락의 미세섬유에도 이상이 발생하여 꼬이기 쉬운 머리카락을 가지는 특징을 보이기도 합니다. 거대축삭신경병(GAN)은 신경세포에서 발현되는 새로운 세포골격 단백인 gigaxonin의 돌연변이로 발생하는 상염색체 열성유전 질환입니다.

Ⅲ. 원인

인간 게놈 프로젝트가 발전함에 따라 원인 유전자를 많이 발견하고 있습니다. 40개 이상의 원인 유전자좌가 발견되어 있으며, 또한 유전적 보존성에 의하면 50-100개의 유전자들이 서로 다른 형태의 유전성 말초 신경병에 관여하고 있다고 생각됩니다.

Ⅳ. 진단

유전운동감각신경병은 임상증상과 함께, 전기생리학적 검사(신경전도검사 및 근전도검사), 신경생검, 및 유전자 검사를 하여, 종합적으로 판단해서 진단하게 됩니다. 신경전도 검사상 운동 신경 및 감각신경에 이상이 있으면서 유전적인 가족력이 있다면 유전운동감각신경병으로 진단 할 수 있겠습니다. 신경생검과 유전자 검사에서 이상 소견을 발견한다면 확진을 할 수 있게 됩니다. 또한 임상증상과 신경전도검사, 신경생검 및 유전자검사소견이 종합적으로 서로 일치해야 하겠습니다.

Ⅴ. 치료

이전의 치료는 주로 재활치료, 보조기구 이용하는 방법, 통증을 조절하는 것 등에 국한되었으나 관련된 유전자들을 발견하게 됨에 따라 유전상담과 가족계획을 가능하게 하였고, 이와 함께 임상적으로 치료하고자 하는 과학적인 노력도 늘어나게 되었습니다.

현재로서 유전운동감각신경병(HMSN, CMT)의 진행을 바꿀 수 있는 실질적인 치료나 치료 보조 방법이 부족하지만, 최근의 동물 실험에서는 가능성 있는 결과를 보이고 있습니다. 이와 함께 최근에는 치료 방법으로 유전자 치료, 세포 교환 치료(cell replacement therapy), 축삭 이송에 관여하는 방법, 미토콘드리아의 기능교정, 면역시스템을 이용한 방법, 인터그린(integrin)을 이용한 치료법 등이 연구되고 있습니다. 발의 변형이 심한 경우 교정을 위해서 보조적으로 수술을 하기도 합니다.

1) 아스코르빈산 (ascorbic acid)

아스코르빈산은 말초신경계에서 수초형성에 필수적인 물질입니다. 현재 미국에서 병의 치료제로 사용하기 위한 임상연구에 들어가 있는 상태입니다. 최근 동물 실험에서 아스코르빈산이 저렴하고 안전한 이상적인 치료약이 될 수 있음을 시사하는 바가 있었습니다.

2) NT-3 (neurotrophin-3)

NT-3는 schwann cell에서 발현되며, 신경재생을 촉진하는 역할을 합니다. 동물 실험에서 축삭의 재생이 촉진되었고, CMT1A 환자에게 사용해 봤을 때 수초화된 신경섬유가 증가하여 감각 증상이 개선되는 효과가 있었습니다.

3) 영양성 인자 (trophic factor)

여러 영양성 인자 또한 도움이 될 것으로 보입니다.

4) 물리치료와 운동 (physical theraphy and exercise)

재활 치료는 유전운동감각신경병(HMNS, CMT) 환자들에서 삶의 질을 유지하는 데 매우 중요한 치료입니다. 환자들에게 좋은 재활 프로그램을 수행한다면 아직 기능하고 있는 근육의 힘을 키우고 운동성을 향상시켜 관절 기형이나 넘어짐을 방지하고 손의 기능을 개선시킬 수 있을 것입니다.

그 외 환자들은 가족과 함께 유전상담을 받는 것이 도움이 될 것이며, 추가적인 치료로는 증상을 줄이는 것을 목표로 하는 대증요법(symptomatic treatment)과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 줄이기 위해 지지요법(supportive therapy)을 시도할 수 있겠습니다.

[참고문헌 및 사이트]

정형외과학 6판 p395-396
http://www.rarediseases.org
http://home.ewha.ac.kr/~CMT
http://www.kord.or.kr
http://www.ninds.nih.gov
http://www.charcot-marie-tooth.org
http://cmt-france.net
http://e-bility.com/cmtaa
http://www.cmt.org.uk
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=spg17
http://www.emedicine.com/neuro/TOPIC468.HTM