만성이식편대숙주병(cGvHD)은 조혈모세포이식 후 100일 이상 생존한 환자의 20-70%까지 발생하는 가장 중요하고 흔한 합병증의 하나로 후기 이식관련 사망의 주요한 원인이 됩니다. 하지만 공여자의 면역세포가 환자의 암세포를 죽이는 이식편대종양효과(Graft versus tumor effect)를 통해 환자의 무병(無病)생존율을 높이는 효과를 나타내기도 합니다.
만성이식편대숙주병은 급성이식편대숙주병(aGvHD)에 연속된 질환이 아니기 때문에 급성이식편대숙주병과는 다른 접근을 하여야 하는데, 최근에는 조혈모세포이식 치료법의 발달로 급성이식편대숙주병보다 만성이식편대숙주병이 더 큰 문제가 될 전망입니다.
만성이식편대숙주병은 자가(自家) 또는 동계(同系) 조혈모세포이식 (예를 들어 일란성 쌍둥이의 이식) 후에는 매우 드뭅니다.
동종(同種) 이식(어떤 개체에서 동종이지만 유전적으로 다른 개체로의 이식)의 경우에 만성이식편대숙주질환 발생은 이식 후 보통 4-6개월 지나서 발생하며, 이식 80일 이전이나 1년 이후 발생하는 경우는 드물게 나타납니다.
따라서 동종(同種)반응이 만성이식편대숙주질환을 일으키는 주요한 전제 조건이며, 만성이식편대숙주질환 과정은 긴 잠복기를 거치거나 표적 장기에 미치는 영향이 느리게 나타난다는 것을 알 수 있습니다.
만성이식편대숙주병에서는 여러가지 흉선 기능의 이상이 발견됩니다. 환자의 나이나 이식 전(前)처치에 의한 손상 등으로 흉선 또는 말초 기전에 의해 동종항원이나 자가항원이 제거되지 않으면 이에 반응하여 병적인 이식편 T 세포가 확장하면서 자가면역질환과 유사한 면역 장애가 오는 것으로 생각됩니다.
가장 흔하게 침범하는 부위는 피부 (80%)이나 자가면역질환의 다양한 형태로 전신에 나타납니다. 만성이식편대숙주병 자체 또는 이에 대한 치료의 영향으로 면역결핍이 발생하기 때문에 후기 감염, 이환율, 사망률의 위험을 높이게 됩니다.
만성이식편대숙주병의 주된 임상 발현 양상은 다음과 같습니다.
홍반, 건조, 가려움, 색소 변화 (백반증, 과색소증), 구진-편평 플라크 (papulo-squamous plaque), 결절, 박탈(exfoliation), 반점구진성 (maculopapular) 발진, 피부굳음증 (scleroderma), 국소피부굳음증 (morphea)
손발톱이상증 (onychodystrophy), 손발톱박리증 (onycholysis)
조기에 머리카락 가늘어짐, 탈모
건조, 타는 느낌, 잇몸염, 점막염, 잇몸위축, 홍반, 편평태선, 궤양, 입술위축, 비정상적 색소침착, 입 구축 (mouth contracture), 치아우식 (dental caries)
건조, 타는 느낌, 눈부심, 통증, 눈물 생성 감소
편평태선, 건조, 자궁협착, 성교통증(dyspareunia), 음부위축, 생식기 위축
간기능 검사 이상
폐쇄세기관지염 (bronchiolitis obliterans), 기침, 쌕쌕거림 (wheezing), 호흡곤란, 기관지염, 부비동염
식욕부진, 구역, 구토, 체중감소, 설사, 삼킴곤란, 흡수장애
관절굳음증 (ankylosis), 관절구축, 통증, 경련, 홍반, 경화 (induration)
약화, 경련, 근육위축 (amyotrophy)
관절통
가슴막염, 심장막염
- 다음 항목만 있을 때
① 국소적 피부 침범
② 만성 이식편대숙주질환 때문에 생긴 간 기능 이상
- 다음 항목 중 ① 또는 ②와 ③이 함께 있을 때
① 전반적인 피부 침범
② 국소적 피부 침범 또는/그리고 만성 이식편대숙주질환 때문에 생긴 간 기능 이상
③ 간 조직검사에서 chronic aggressive hepatitis, bridging necrosis, 간경화의 소견을 보일 때, 또는 눈 침범 (Schirmer 검사에서 5mm 이하로 젖음), 또는 부침샘을 침범하거나 조직생검에서 입점막 침범이 확인된 때, 또는 다른 표적 장기를 침범하는 경우
일반적으로 조혈모세포이식 100일 후부터 발생하는 이식편대숙주병(GvHD)을 만성이식편대숙주병(cGvHD)이라고 정의하지만, 발생시기보다 발현양상이 진단에 더욱 중요합니다.
① 진행형 시작 (progressive onset) : 급성이식편대숙주병 (acute graft versus host disease, aGvHD)이 발생한 후에 치유되지 않은 상태에서 cGvHD로 이행
② 정지형 시작 (quiescent onset) : 급성이식편대숙주병이 완전히 치유된 후에 만성이식편대숙주질환이 나타남
③ 새로운 시작 (de novo) : 선행하는 급성이식편대숙주병 없이 발생
이환율과 사망률은 진행형이 가장 높고 다음으로 정지형이며 새로운 시작인 경우 가장 낮습니다.
① 피부와 입 점막 : 태선모양 발진이 첫 징후인 경우가 많은데 aGvHD와 동일한 부분에 생길 수도 있으나 병변은 구진성, 침윤성이며, 흰 비늘로 덮여 있습니다.
② 간(liver) : 조직검사에서 임파구 침윤이 지속되며 담도 상피가 위축되어 있을 수 있어 많은 담도관이 감소되어 있고 쓸개즙정체가 있습니다. 약물과 연관된 간 병변이나 바이러스성 간염이 혼재되어 있는 경우가 있을 수 있고 간혹 만성이식편대숙주병과 구분하기 어려울 수 있습니다.
| 산정특례 진단기준 : 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다. |
제한병기 환자는 일반적으로 치료가 필요하지 않거나 국소 치료만 필요로 하지만 확대병기인 경우에는 전신적 치료가 필요한데, 표준 치료는 스테로이드 (prednisone, cyclosporine) 병합치료입니다.
초기 스테로이드 기반의 치료에 반응이 없을 때 일반적으로 인정되는 표준 치료는 없습니다. 따라서 여러 가지 약들이 사용되고 있는데 tacrolimus(FK506)는 일반적으로 일부 환자에서만 효과를 보이지만 간(liver) 만성이식편대숙주질환의 경우는 효과적이라는 보고가 있습니다. mycophenolate mofetil (MMF)은 증식하는 B, T 세포에 선택적으로 작용하며 tacrolimus와 시너지 작용이 있고 그 밖의 약제로 thalidomide, hydroxychloroquine, clofazimine, etretinate은 피부, 입, 간의 만성이식편대숙주질환에 효과가 좋은 것으로 보입니다. UVB와 PUVA를 이용한 광치료와 생체 외 광투석 (extracorporeal photophoresis, ECP)가 피부, 간 또는 위장관 만성이식편대숙주병의 치료에 사용되기도 합니다.
pentostatine 등의 새로운 약물과 TNF를 조절하는 etanercept, infliximab이 치료에 시도되고 있고 daclizumab, rituximab과 같은 여러 단일클론 항체를 이용한 치료도 시도되고 있습니다.
만성이식편대숙주병의 피부 침범은 화상치료를 함으로써 재상피화를 촉진시키고 감염의 위험을 줄일 수 있습니다. 추가 면역억제 없이 골수 공여자로부터 피부를 동종 이식하는 것도 성공적으로 시도되었고 눈과 입의 건조증에는 retinoic acid와 pilocarpine에 각각 반응이 있을 수 있습니다. 신경근육 침범은 clonazepam 치료에 호전되기도 하고 다른 치료에 반응이 없는 간기능 이상의 경우 UDCA와 함께 담즘 배출 치료를 했을 때 호전될 수 있습니다. 장기간 스테로이드 치료받고 있는 환자에서는 여성인 경우에 여성 호르몬 보충, 골 감소와 골절의 위험이 높은 환자에는 칼슘 보충, 골다공증에 대한 치료를 고려해야 합니다. 예방적 항생제 사용 또한 만성이식편대숙주병 환자 치료에 중요합니다.
1. Cell Therapy in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Korean Soc Transplant. 2008 Jun;22(1):1-7.
2. New therapeutic modalities on hematopoietic stem cell transplantation. Korean J Med. 2010 May;78(5):552-556.
3. The Strategies for the Prevention of Chronic GVHD in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Korean J Hematol. 2008 Mar;43(1):1-8.
4. 혈액학:Hematology, 대한혈액학회
5. 대한피부과학회지 2008;46(7):993∼995
6. 대한간학회지 제 10권 제 2호 2004; 319-321
7. Ann Dermatol Vol. 21, No. 3, 2009
8. 대한내과학회지: 제 77 권 제 6 호 2009
9. http://en.wikipedia.org
10. http://rarediseases.org
